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       1.卡博替尼用于治療RET融合的非小細胞肺癌

        1.RET基因簡(jiǎn)介

        RET是"rearrangedduringtransfection"的縮略語(yǔ),它是在向3T3細胞轉染人淋巴瘤細胞過(guò)程中被發(fā)現的。人類(lèi)RET基因位于10號染色體(10q11.2),有21個(gè)外顯子。RET基因所編碼的RET蛋白是一種存在于細胞膜上的受體酪氨酸激酶(RTK),當生長(cháng)因子與受體的胞外區域結合后就會(huì )觸發(fā)一系列細胞內的鏈式化學(xué)反應,引起細胞的分裂、成熟并發(fā)揮相應功能。RET蛋白在幾種神經(jīng)組織(包括腸道和自主神經(jīng)系統)的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用,正常腎臟的發(fā)育和-產(chǎn)生都需要RET蛋白參與。

        2.RET活化突變的臨床意義

        RET的功能缺失性突變與先天性巨結腸病有關(guān),而功能獲得性突變與多種腫瘤,如甲狀腺髓樣癌、多內分泌腫瘤類(lèi)型2A和2B、嗜鉻細胞瘤以及甲狀旁腺增生等的發(fā)生有關(guān)。染色體重排造成RET蛋白的C末端與另一蛋白N末端相聯(lián),導致MET激酶的本構激活。這些突變與乳頭狀甲狀腺癌(PTC)有關(guān),產(chǎn)生的整合癌蛋白被稱(chēng)為RET/PTE蛋白。

        3.NSCLC患者的RET重排

        肺癌的RET重排也同樣引起該基因的活化,也同時(shí)開(kāi)辟了的肺癌分子靶向治療的新途徑。實(shí)驗室研究發(fā)現RET抑制劑凡德他尼(vandetanib),卡博替尼(cabozantinib)和帕納替尼(ponatinib)可以用于治療那些有RET重排的腫瘤,目前這方面的臨床試驗正在進(jìn)行中。參與RET基因重排的配對基因有KIF5B,TRIM33,CCDC6和NCOA4,占肺腺的1%左右。RET突變者多是年輕人,多數并不抽煙。RET重排與其他已發(fā)現的癌基因(如EGFR、KRAS、ALK和ROS1等)突變或重排不同時(shí)發(fā)生。

       4.卡博替尼治療RET重排的NSCLC

        2.卡博替尼治療MET突變使用克唑替尼耐-后的肺癌患者

             (參考文獻)

       1.HeistRS,SequistLV,BorgerD,etal.AcquiredresistancetocrizotinibinNSCLCwithMETexon14skipping.JThoracOncol.2016;1-242–1245.

       2.ActivityofCabozantinibinMETExon14–PositiveNSCLCwithBrainMetastases。

        MET14突變是肺癌明確的致病驅動(dòng)基因之一,針對此推薦使用-物是克唑替尼,也被稱(chēng)為I型MET抑制劑。但卡博替尼也可以覆蓋MET靶點(diǎn),且研究表明,I型MET抑制劑在治療此類(lèi)型患者時(shí)也可以發(fā)生二次繼發(fā)突變而產(chǎn)生耐-如METD1228及Y1230突變。針對繼發(fā)突變II型MET抑制劑卡博替尼就可以很好的抑制。

        一例65歲男性,肺癌手術(shù)后復發(fā),腦部轉移病灶放療后,基因檢測發(fā)現MET14突變,采用克唑替尼治療,顱外病灶控制,但顱內病灶進(jìn)展,且肝酶升高。更換卡博替尼治療后,顱內顱外病灶均顯著(zhù)縮小,且轉氨酶恢復。治療比較成功。

        3.卡博替尼治療ROS1融合使用克唑替尼耐-后的肺癌患者

         (參考文獻)

         3.ANovelCrizotinib-ResistantSolvent-FrontMutationResponsivetoCabozantinibTherapyinaPatientwithROS1-RearrangedLungCancer

        ROS1作為肺癌常見(jiàn)的驅動(dòng)基因,克唑替尼獲批用于此類(lèi)患者的治療。而卡博替尼也能夠覆蓋ROS1靶點(diǎn),且在克唑替尼耐-后,即ROS1發(fā)生繼發(fā)耐-突變的情況下,如ROS1基因的D2033N突變及G2032R突變,位于A(yíng)TP結合區可以影響-物療效,而更換卡博替尼后可以很好地逆轉耐-。

        下圖展示的是一位56歲非肺腺癌女性,基因檢測發(fā)現CD74-ROS1,在采用克唑替尼治療后維持26個(gè)月后出現廣泛的轉移。為了明確原因醫生進(jìn)行了新的活檢并開(kāi)展基因檢測,結果發(fā)現ROS1D2033N(c.6097G>A)繼發(fā)突變。遂更換卡博替尼。4周后腫瘤明顯縮?。?/span>

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